ANTIHISTAMIN

Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase (lihat gambar 4.1). Enzim histidin dekarboksilase merupakan suatu enzim yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf pusat. Histamin berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan ezim proteolitik lainnya, detergent, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan amin.Histamin adalah suatu alkaloid yang disimpan di dalam sel mast, dan menimbulkan berbagai proses faaldan patologik. Histamin pada manusia adalah mediator penting untuk reaksi-reaksi alergi yang segera dan reaksi inflamasi, mempunyai peranan penting pada sekresi asam lambung, dan berfungsi sebagai neurotransmitter dan modulator. Efek histamin berperan pada penyakit alergi. Histamin berinteraksi dengan reseptor spesifik pada berbagai jaringan target. Reseptor histamin ditemukan pada sel basofil, sel mast, neutrofil, eosinofil, limfosit, makrofag, sel epitel dan endotel. Reseptor histamin dibagi menjadi histamin 1 (H1), histamin 2 (H2) dan histamin 3 (H3).

Mekanisme kerja

Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, H3. Interaksi histamin dengan H₁menyebabkan kontraksi dengan otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskular dan meningkatkan sekresi mukus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan resptor H₁juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeabel terhadap cairan dan plasma protein, yang menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis H1.

Interakasi histamin dengan reseptor H₂dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan seksresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini diblok oleh antagonis H2.

Reseptor H₃ adalah reseptor histamin yang baru diketemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dkk., terletak pada ujung saraf aringan otak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis H3.

Penggolongan Antihistamin

1. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H1 (Antihistaminika Klasik)

Antagonis H1, di gunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. Antagonis H1 sering pula disebut antihistamin klasik yaitu senyawa dalam keadaan rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung resptor H1. Biasa digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena cuaca misalnya bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan. Gejala pada alergi kulit, seperti urtikaria dermatitis pruritik dan ekzem

Golongan ini dibagi lagi berdasarkan rumus bangun kimianya, yaitu:

• Senyawa Etanolamin; antara lain Difenhidramin, Dimenhidrinat Karbinoksamin maleat.

• Senyawa Etilendiamin; antara lain Antazolin, pirilamin, dan tripelenamin.

• Senyawa Alkilamin; antara lain fenirarnin, Klorfeniramin, bromfeniramin, dan Deksklorfeniramin.

• Senyawa Siklizin; antara lain Siklizin, Klorsiklizin, dan homoklorsiklizin.

• Senyawa fenotiazin; antara lain frometazin, metdilazin, dan oksomemazin.

Antagonis H1 sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1. Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :

Rumus Umum Antihistamin

Ar = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar’ = gugus aril kedua

R dan R’ = gugus alkil

X = O , turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar

= N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik

= CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang toksik.

• Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas.

• Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.

• Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

• Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

• Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

• Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.

Berdasarkan struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam enam kelompok yakni (1) turunan eter aminoalkil, (2) turunan etilendiamin, (3) turunan alkilamin, (4) turunan piperazin, (5) turunan fenotiazin, dan (6) turunan lain-lain. Adapula antagonis H1 generasi kedua yang dikembangkan untuk mengurangi efek sedasi dan efek kolinergik dan adrenergic yang tidak diinginkan dari antagonis H1 generasi pertama (anhistamin klasik).

1. Turunan eter amino alkil

Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktifitas

• Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

• Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

• Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

2. Turunan etilendiamin

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :

• Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

• Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

• Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

3. Turunan alkil amin

Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah. Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin dijelaskan sebagai berikut :

• Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.

• CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

• Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

4. Turunan piperazin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang. Rumus umum senyawa AH1 turunan piperazin (Gambar 4.3).

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dijelaskan sebagai berikut :

• Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a

• Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

• Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

5. Turunan fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin dijelaskan sebagai berikut :

• Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

• 
  

• Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

• Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

• Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

2. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H2 (Penghambat Asma)

Reseptor histamin H2 berperan dalam efek histamin terhadap sekresi cairan lambung, perangsangan jantung serta relaksasi uterus tikus dan bronkus domba. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung. Antagonis H2 merupakan senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung. Biasa digunakan untuk pengobatan tukak lambung dan usus. Efek samping antagonis H2 antara lain : diare, nyeri otot dan kegelisahan.

3. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer’s, dan skhizophrenia. contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit. Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan sistem kardiovaskular, pengobatan alergi, dan kelainan mental

Efek samping

Antihistaminika memiliki khasiat menekan pada susunan saraf pusat, maka efek sampingannya yang terpenting adalah sifat menenangkan dan menidurkannya. Sifat sedatif ini adalah paling kuat pada difenhidramin dan promethazin, dan sangat ringan pada pirilamin dan klorfeniramin. Kadang-kadang terdapat stimulasi dari pusat, misalnya pada fenindamin. Guna melawan sifat-sifat ini yang seringkali tidak diinginkan pemberian antihistaminika dapat disertai suatu obat perangsang pusat, sebagai amfetamin. Kombinasi dengan obat-obat pereda dan narkotika sebaiknya dihindarkan. Efek sampingan lainnya adalah agak ringan dan merupakan efek daripada khasiat parasimpatolitiknya yang lemah, yaitu perasaan kering di mulut dan tengg orokan, gangguan-gangguan pada saluran lambung usus, misalnya mual, sembelit dan diarrea. Pemberian antihistaminika pada waktu makan dapat mengurangi efek sampingan ini.

Histamin menimbulkan efek yang bervariasi pada beberapa organ, antara lain yaitu :

1. Vasodilatasi kapiler sehingga permeabel terhadap cairan dan plasma protein sehingga

2. menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis, dan urtikaria.

3. Merangsang sekresi asam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung.

4. Meningkatkan sekresi kelenjar.

5. Meningkatkan kontraksi otot polos bronkus dan usus.

6. Mempercepat kerja jantung.

7. Menghambat kontraksi uterus.

Efek diatas umumnya merupakan fenomena alergi pada keadaan tertentu kadang – kadang menyebabkan syok anafilaksis yang dapat berakibat fatal. Mediator reaksi hipersensitivitas adalah antibodi IgE yang terikat pada sel sasaran, yaitu basofil, platelet, dan sel mast. Sel sasaran tersebut dapat melepaskan mediator kimia, seperti histamin, faktor kemostatik eosinofil, slow reacting substance (SRS), serotonin, bradikinin, heparin, dan asetilkolin. Karena histamin merupakan mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi. Penderita yang sensitif terhadap histamin atau mudah terkena alergi disebabkan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamin di tubuh, seperti histaminase dan diamino oksidase, lebih rendah dari normal. Histamin tidak digunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk kontrol positifpada uji alergi kulit.

Pertanyaan

1. Apakah perbedaan antihistamin AH1 generasi pertama dengan antihistamin generasi kedua?

2. Bagaimana mekanisme kerja obat golongan antihistamin antagonis H3 dan bagaimana hubungan struktur dengan mekanismenya ?

3. Bagaimana Hubungan struktur antagonis H1 turunan alkil amin ?

4. Obat antihistamin turunan apa yang paling sering digunakan ? apakah obat tersebut memiliki kelebihan yang banyak ?

5. Apa yang dimaksud dngan istilah berikut

• sel basofil

• sel

• neutrofil

• eusinofil

• limfosit

• makrofag

sumber

cartika, H. 2016. Kimia Farmasi. Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.

Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal. Surabaya : Airlangga University Press.