FENOTIAZIN

Obat antipsikotik juga dikenal dengan nama neurolaptik, mayor tranquilizer atau ataratik. Perbedaan dengan golongan sedatif-hipnotik adalah dapat menghasilkan efek penekanan sistem saraf pusat secara selektif, yaitu memberikan efek sedatif kuat tanpa menurunkan kesadaran atau menekan pusat vital, meskipun dalam dosis besar. Obat antipsikotik digunakan untuk pengobatan gangguan kejiwaan yang berat, seperti skizifrenia, dan meringankan gejala penyakit tersebut. Dua aspek penting pada pengobatan dengan obat antipsikotik adalah bahwa obat tersebut tidak menimbulkan ketergantungan fisik atau mental dan pada orang dewasa sangat jarang terjadi kelebihan dosis yang berakibat fatal.

Mekanisme Kerja Obat Antipsikotik

Obat antipsikotik menimbulkan efek farmakologis dengan mempengaruhi mekanisme dopaminergik, yaitu dengan bekerja sebagai antagonis pada reseptor dopamin, memblok dopamin seingga tidak dapat berinteraksi dengan reseptor. Pemblokan tersebut terjadi pada pra dan postsinaptik reseptor dopamin sehingga kadar dopamin dalam tubuh meningkat dan menyebabkan terjadinya terjadinya efek antipsikotik. Obat antipsikotik dalam membentuk kompleks dengan reseptor dopamin kemungkinan melibatkan dua bentuk konfirmasi, yaitu:

1. Bentuk konfirmasi keadaan padat dari obat antipsikotik, yang hampir sama denganbentuk dopamin yang memanjang.

2. Bentuk konformasi S dari 4 atom berturutan yang menghubungkan cincin aromatik dengan atom N tersier basa dari obat antipsikotik, yang juga hampir sama denganbentuk dopamin yang memanjang.

Kedua bentuk konformasi diatas menunjang penjelasan konsep bahwa aktivitas antipsikotik disebabkan oleh efek pemblokan pada reseptor dopamin. Banyak peneliti memberikan postulat bahwa ada dua reseptor dopamin, yaitu:

1. Reseptor D-1, yang berhubungan dengan enzim dopamin-sensitif adenilat siklases. Rangsangan reseptor ini dapat meningkatkan pembentukan siklik-AMP.

2. Reseptor D-2, tidak berhubungan dengan enzim diatas. Rangsangan reseptor ini dapat menurunkan kapasitas sel untuk mensintesis siklik-AMP dan respons terhadap agonis β-adrenergenik.

Turunan fenotiazin menunjukkan afinitas terhadap reseptor D-1 yang lebih besar dibanding reseptor D-2, turunan tioxanten afinitas terhadap reseptor D-1 dan D-2 hampir sama, sedang turunan fluorobutirofenon dan benzamid selektif sebagai penghambat reseptor D 2.

Hubungan Struktur Dan Aktivitas

Menurut Janssen, obat antipsikotik secara umum mempunyai dua gambaran struktur yang dipandang penting untuk timbilnya aktivitas, yaitu :

• Rantai lurus yang terdiri dari tiga atom C, yang mengikat dasar cincin nitrogen dan atomN,C atau O, merupakan bagian dari salah satu gugus-gugus berikut, yaitu benzoil, 2-fenotiazin atau sistem trisiklis-tioksanten, rantai samping fenoksipropil, 2 fenil-penten-2 atau cincin sikloheksen.

• b. Cincin heterisiklik dengan jumlah atom=6, seperti piperazin atau piperidin, yang tersubstitusi pada posisi 1 dan 4. Substituen terbaik pada posisi 4 cincin heterosiklik adalah gugus-gugus fenil, aniline, metal atau hidroksietil.

Derivat Fenotiazin

Farmakodinamik :

Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Sususan Saraf Pusat : CPZ menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaian lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotik. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler, fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati. Otot Rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada daam keadaan spastik. Cara kerjanya relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolisme. Biovailabilitas klorpromazin berkisar antara 25-35%sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg).Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Efek samping:

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecual klozapin menimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.

Fenotiazin dibagi berdasarkan jenis ranta samping yang melekat pada atom N cincin Fenotiazin :

1. Rantai sampling propilamin. Fenotiazin dengan rantai samping alifatik mempunyai potensi yang relatif rendah dan menghasilkan hampir semua efek samping yang ditunjukkan pada gambar. Efek samping yang ditimbulkan meliputi reaksi sensitivitas, seperti anemia hemolitik.

2. Rantai samping piperidin. Obat pertama dalam kelompok ini adalah tioridazin. Kelebihan obat ini jarang menyebabkan gangguan pergerakan dan tidak menyebabkan rasa kantuk. Dosis tinggi dapat menyebabkan degenerasi retina.

3. Rantai samping piperazin. Obat dalam kelompok ini termasuk flufenazin, perfenazin, dan trifluoperazin. Aktivitas sedatif jarang terjadi.

Klorpromazin HCL digunakan untuk pengobatan skizofren, psikotik akut dan mengontrol manifestasi kegilaan yang akut. Absorbsi obat daam saluran cerna cepat dan sempurna. Ketersediaan hayatinya 32 ± 19%. Kadar plasma tinggi tercapai setelah pemberian 2-4 jam setelah pemberian secara oral, ± 93-98% obat terikat pada protein plasma, dosis oral 25 mg 4 dd, pada kasus psikotik berat 200-600 mg/hari dalam dosis terbagi, dan sesudah 2 minggu dosis dikurangi secara bertahap.

Permasalahan

1. Jelaskan secara jelas 2 bentuk konfirmasi obat antipsikotik dalam membentuk kompleks dengan reseptor dopamin !

2. bagaimana gejala awal dari penyakit skizifrenia ?

3. bagaimana mekanisme kerja fenotiazin sebagai antipsikotk secara spesifik?

4. apa itu dopamin ?

5. bagaimana hubungan antara dopamin dengan antipsikotik ?

6. mengapa cpz dapat menimbulkan efek sedasi ? bagaimana hal tersebut dapat terjadi ?

7. apa itu chemo reseptor trigger zone ?

8. apa itu hiperprolaktinea ?

9. mengapa rantai sampling propilamin pada Fenotiazin dengan rantai samping alifatik mempunyai potensi yang relatif rendah dibandingkan piperidin dan piperazin ?

10. contoh efek samping lain yang dapat ditimbulkan jika penggunaan CPZ dalam jangka panjang ?

Sumber

Siswandono dan B. Soekardjo. 2008. kimia medisinal Edisi 2. surabaya : Airlangga university press.

Neal, M. J. 2006. At a Glance Farmakologi Medis. Jakarta : Erlangga.